第二章免疫细胞

作者 李战 上海第二医科大学2001级硕士


第一节T细胞
一． T细胞的分化成熟和胸腺选择
（一）T细胞的分化成熟
骨髓干细胞随血液到达胸腺。在胸腺的特定环境中，T细胞从多能干细胞分化成熟。T细胞分化成熟的过程可以分为双阴性期，双阳性期和单阳性期三个阶段。
1. .双阴性期：此时T细胞不表达CD4分子，也不表达CD8分子，此时的T细胞不具有任何功能。
2. 双阳性期：此期T细胞先后表达CD8分子和CD4分子。CD8分子和CD4分子的表达可以促进TCR（T细胞抗原受体）的表达。但此期的T细胞仍然不能识别抗原，也不具有任何功能。
3. 单阳性期：双阳性T细胞在胸腺中经过两次选择（见下），分化为CD4+T细胞或CD8+T细胞，即单阳性T细胞；它们是成熟的T细胞，均同时表达TCR和CD3分子。
(二)T细胞的胸腺选择
双阳性T细胞在分化为成熟的单阳性T细胞过程中要经历阳性选择和阴性选择。
1. 阳性选择：双阳性T细胞（同时表达CD8分子和CD4分子）在胸腺中与胸腺基质细胞表面的MHCⅠ类分子和MHCⅡ类分子及其它因子发生相互作用；若T细胞（同时表达CD8分子和CD4分子）表面的TCR能够识别MHCⅠ类分子或MHCⅡ类分子，则这样的双阳性T细胞可进一步分化成熟为单阳性T细胞；若不能识别MHCⅠ类分子或MHCⅡ类分子，则这样的T细胞发生凋亡而被克隆清除。
在阳性选择过程中，若T细胞的TCR与MHCⅠ类分子相互作用，则这样的T细胞表面的CD8分子表达上调，而CD4分子表达下调，直至完全抑制，最终分化成熟为CD8+T细胞；若T细胞表面的TCR与MHCⅡ类分子相互作用，则这样的双阳性T细胞表面的CD4分子表达上调，而CD8分子表达下调，直至完全抑制，最终分化成熟为CD4+T细胞。
阳性选择的生物学意义在于赋予成熟的T细胞识别、结合MHC的能力，使成熟的T细胞在识别抗原时显示MHC约束性。
2． 性选择：经过阳性选择的CD8+T细胞或CD4+T细胞既包括识别自身抗原的T细胞，也包括识别异己抗原的T细胞；故经过阳性选择后的T细胞还要经过阴性选择才能进一步分化成熟。在阴性选择过程中，能识别自身抗原肽的T细胞发生凋亡而被克隆清除，只有那些不能识别自身抗原的T细胞（CD8+T细胞或CD4+T细胞）才能被保留下来发育成熟。
阴性选择的生物学意义：清除自身反应性T细胞克隆。
二． T细胞的抗原受体
T细胞抗原受体（TCR）的抗原识别显示特异性，即同一克隆T细胞具有结构相同的TCR分子，识别同一类抗原。TCR在同一个体内组成多样性极为丰富的TCR谱。
TCR分为两类：TCR1和TCR2；TCR1由γ和δ两条链组成，TCR2由α和β两条链组成。外周血中，90%-95%的T细胞表达TCR2；而且任一T细胞只表达TCR2和TCR1之一。以下以TCR2为重点进行介绍。
CD3分子是成熟T细胞表面的又一特征性标志，CD3分子和TCR分子共同表达，形成TCR-CD3复合体。
（一） T细胞的抗原受体（TCR）
1． TCR分子：TCR为异二聚体，由α、β两条肽链组成，每条肽链又可分为可变区（V区），恒定区（C区），跨膜区和胞质区等几部分；其特点是胞质区很短。
TCR分子属于免疫球蛋白超家族，其抗原特异性存在于V区；V区（Vα、Vβ）又各有三个高变区CDR1、CDR2、CDR3，其中以CDR3变异最大，直接决定了TCR的抗原结合特异性。在TCR识别MHC-抗原肽复合体时，CDR1，CDR2识别和结合MHC分子抗原结合槽的侧壁，而CDR3直接与抗原肽相结合。
2． CD3分子：CD3分子为异六聚体，由γε、δε、ζζ6条肽链组成；每条肽链分为膜外区，跨膜区和胞质区三部分；六条肽链的特点是胞质区特别长，均含有1-3个保守序列--免疫受体酪氨酸激活基序（ITAM）；其作用为传导抗原刺激信号。
TCR-CD3复合体中，TCR为识别和结合抗原的亚单位，CD3分子为信号传导亚单位，负责把抗原刺激信号传导到细胞内。
（二） T细胞亚群
T细胞为异质性群体，不同的群体细胞具有不同的表面标志和功能；T细胞根据TCR的不同可以分为αβT细胞和γδT细胞；根据分化抗原的不同，αβT细胞又可以分为CD4+T细胞和CD8+T细胞；CD4+T细胞根据其分泌功能和介导功能的不同又可以分为Th1细胞和Th2细胞；CD8+ T细胞根据功能不同又可以分为细胞毒T细胞和抑制性T细胞；近来又发现一种特殊的T细胞：NK1.1+T细胞。
1． CD8+T细胞和CD4+T细胞：CD4+T细胞识别由MHCⅡ分子递呈的抗原肽，受MHCⅡ分子约束；CD8+T细胞识别由MHCⅠ分子递呈的抗原肽，受MHCⅠ分子约束。在某些情况CD4+T细胞和CD8+T细胞又可以分别识别由MHCⅠ类分子和MHCⅡ类分子递呈的抗原肽。
CD4+T细胞和CD8+T细胞的表型和功能之间的联系并非绝对的。少数CD4+T细胞具有细胞毒效应，有的CD8+T细胞具有辅助功能。
2． Th1细胞和Th2细胞：CD4+T细胞根据分泌功能和介导功能的不同又可以分为Th1细胞和Th2细胞；Th1细胞主要分泌IL-2，IFN-γ，TNF-β，介导细胞免疫；Th2细胞主要分泌IL-6，IL-4，IL-5，IL-10；介导体液免疫。Th1和Th2互为抑制性T细胞。
Th1和Th2来自于同一前体细胞--Th0细胞；Th0细胞在不同的细胞因子，抗原递呈细胞和不同的抗原剂量等环境因素作用下向Th1或Th2方向分化。
3． 细胞毒T细胞和抑制性T细胞：CD8+T细胞根据功能的不同可以分为细胞毒T细胞（CTL）和抑制性T细胞。细胞毒细胞是免疫应答的主要效应细胞，可特异性杀伤靶细胞，在肿瘤免疫和抗病毒感染中发挥重要作用。除细胞毒效应外，CTL还可以分泌白介素，调节免疫功能；分泌趋化因子，介导炎症反应。
抑制性T细胞对免疫应答进行负向调节。
4． NK1.1+T细胞：同时表达CD4分子和属于自然杀伤细胞（NK细胞）的表面分子NK1.1，因而称为NK1.1+T细胞或NK1.1+CD4+T细胞。
NK1.1+T细胞识别抗原时不受MHC约束；因而NK1.1+T细胞不识别蛋白质抗原，而主要识别由CD1d分子递呈的脂类抗原（后祥）。NK1.1+T细胞的功能特点是激活后大量分泌IL-4。